Hamilton, H. K.等人在JAMA Psychiatry杂志发文，研究了精神病风险综合症中听觉Oddball刺激和临床结果的P300响应之间的关系，发现听觉靶刺激的P3b有望成为PRS（精神病风险综合症）临床结果推断预后的生物标记。

 文献导读

前情提要：

    大多数的精神分裂症患者在发病前都有一个潜伏期。尽管目前通过临床标准来识别精神病风险综合征(PRS)显示出较为良好的预测效度，但是评估高危个体的神经生理异常可以显著提高临床预测能力并阐明精神分裂症的发病机制。因此，通过电生理手段对PRS的神经生理异常进行观察可能对于提高临床预测能力具有重要作用。

研究目标：确定精神分裂症中缺失的P300波幅是否在PRS（精神病风险综合征）中降低并与临床结果相关。

研究思路：552名符合PRS标准（高危）的被试和236拥有P300的健康被试。比较转化者（高危被试转化为精神病）(n = 73)与非转化者（PRS保持者（追访24个月仍有症状）(n = 135)或PRS缓解者（从PRS症状中缓解）(n = 90)）被试的P300数据。

主要测量方法：在听觉Oddball任务中记录脑电基线。测量两个P300的子成分：由不常出现的靶刺激诱发的P3b, 以及由不常出现的新异非靶刺激诱发的P3a。

研究结果：

    本研究共计招募788名被试（数据量大），其中PRS（精神病风险综合征）组 (n =552)包括236(42.8%)名女性 (平均年龄 [SD], 19.21 [4.38]岁)，健康对照组(n = 236)包括111(47.0%)名女性(平均年龄[SD] , 20.44 [4.73]岁)。相比健康被试而言，PRS被试新异刺激P3a波幅减少(d =0.37)。相比非转化者，转化者靶刺激P3b显著减小 (d =0.26)，并且靶刺激P3b波幅越小，PRS个体距精神病发作时间越短（风险比:1.45; 95%CI,1.04-2.00; P = .03）。PR缓解者靶刺激P300基线波幅与健康被试的相似，且比转化者(d =0.51)和保持者（(d = 0.41)更大。

研究结论及意义：

    本研究中，P300波幅的缺失出现在精神病发作前。靶刺激的P3b波幅可能对PRS（包括转化者和缓解者）的临床结果尤其敏感。听觉靶刺激的P3b有望成为PRS临床结果推断预后的生物标记。

三句话概括研究要点：

问题：听觉P300波幅是否与青少年PRS临床结果相关?

发现：552名精神病风险综合征(PRS)被试靶刺激的P300基线缺失更大，而非新异Oddball刺激与精神病转化者以及转化速度相关。两年后没有转化为精神病而是从PRS中缓解的被试（即转化者）拥有正常的靶刺激P300基线波幅。

意义：结果表明，P300可能是一个对转化为精神病者和从PRS中缓解者临床结果推断预后的生物标记。

研究背景：

    由精神病症状减弱和/或包括精神分裂症在内的前期精神障碍的减少所组成的前驱症状区，是PRS（精神病风险综合征）典型的或病态的功能。有研究表明，在开始治疗前的较短的精神病病程与较好的治疗反应和临床结果有关。通过临床可以前瞻性识别精神病症状个体的前驱期，这一阶段通常称为临床高风险，超高风险，或精神病风险综合征即PRS。但是只有15%到29%符合PRS标准的人在两年内出现精神病，因此要不要对PRS（精神病风险综合征）进行早期的治疗干预仍旧存在很大的争议。如果早于精神病发作的生物标志物（biomarkers）被识别出来，就能够提高PRS临床标准的预后准确性，那么就有理由对风险最大的个体进行更积极的干预（这样就可以提高对那15%-29%个体的识别从而提高早期干预的准确性）。此外，这些生物标志物还可能有助于阐明精神病发展的病理生理过程，潜在地指导新的靶向干预措施的发展。

    降低的听觉P300事件相关电位(ERP)振幅在精神分裂症中已经被大量研究确定，是精神病的主要候选电生理生物标志物。P300是在刺激锁定的ERP中，在刺激后300毫秒发生的一个正向偏转。P300的振幅变化被认为反映了注意力资源分配、阶段性注意力转移、刺激情境的工作记忆更新、刺激显著性和/或预期违背。P300的延迟则反映了刺激评估过程中的处理速度或效率。有研究表明，P300振幅降低和潜伏期延长会随着病程的延长而加重，这与P300对精神分裂症进行性病理生理过程的敏感性相一致。同时，P300的两个子成分—P3a与P3b在已有研究中被发现与精神分裂症的不同的疾病特征相关

   基于以上的分析，作者提出假设：

    （1）携带PRS的个体会显示出P3b和P3a振幅的降低；

    （2）从PRS中获得缓解的个体（转化者）比那些过渡到完全精神病的个体（保持者）表现出更少的基线P300振幅的异常。

方法：

被试

本次研究属于北美前驱症状纵向研究(NAPLS-2)。该研究共8个研究点，随访了764名符合PRS标准的门诊病人和269名年龄在12岁至35岁之间的健康对照者。其中，552名PRS和236名健康的对照组参与者参与了此次的Oddball数据采集。对PRS被试进行了精神病风险综合征的结构化访谈，符合精神病风险综合征的标准，并使用精神病风险症状量表(SOPS)对症状进行评分。采用严格的被试排除标准，排除标准包括目前/终生的精神障碍(包括健康对照组的A群人格障碍)、智商低于70或显著的中枢神经系统障碍。

数据收集时间为2009年5月27日至2014年9月17日，分析时间为2015年12月3日至2019年5月1日。对参与研究的PRS被试进行了随访。采集了这些PRS被试的转化和非转化情况。

Oddball范式（听觉Oddball）

    该范式包括频繁出现的标准刺激(80%)、不频繁出现且需要按键的靶刺激(10%)，以及不频繁出现与任务无关且不需要按键的新异（干扰）刺激(10%，即非靶新异刺激)。标准刺激(500Hz)和靶刺激(1000Hz)为50ms纯音(5ms升/降调时间)。新异刺激是各种各样的自然和人造声音，持续时间(平均250ms)和升/降调的时间各不相同。

    该任务由450个事先确定好伪随机刺激序列组成，分为3个Block。被试观看指导性卡通片并听预先录制的指令，使他们仅用利手对靶刺激进行按键反应。反应错误的试次不参与后续统计分析。

EEG获取和处理

    使用32导（4个sites）或64导（4个sites）BioSemi ActiveTwo（如果对此脑电设备感兴趣，请联系：siyingyxf)设备记录EEG数据，以乳突作为参考电极。放置在右眼上、下方以及每只眼的外眼角的电极记录垂直和水平的眼电，以纠正眼动和眨眼。脑电数据离线处理使用双侧乳突进行重参考，高通滤波为0.1Hz，低通滤波为30Hz。采用全自动统计阈值伪迹剔除法（见补充方法），该方法采用描述性统计方法寻找异常值。

    按听觉刺激开始的-1000ms~2000ms进行分段，基线校正为-100ms~0ms。计算被试的标准刺激、靶刺激和新异刺激诱发的ERP平均波幅。分别用靶刺激ERP和新异刺激ERP减去标准刺激ERP得出差异波。P300波峰的时间窗口通常在刺激开始后的235~400ms。选取Pz电极波峰作为P3b（从靶刺激减去标准刺激得到的差异波）的波峰和潜伏期，选取Cz电极波峰作为P3a（从新异刺激减去标准刺激得到的差异波）的波峰和潜伏期。考虑到已有的研究表明精神分裂症患者会在靶刺激P3b之后出现慢波和波幅降低的情况，本研究也对Pz电极处400~500ms内的平均波幅进行分析。

PS 补充方法

    采用全自动统计阈值伪迹剔除法（FASTER）

    基于MATLAB的FASTER工具箱用于脑电的原始数据清洗。该方法采用多种描述性统计方法来搜索统计异常值(平均值±3SD )，包括以下四个步骤：

    Step1：在连续数据中识别出坏通道并用插值替换。

    Step2：从被试的每个trial中剔除坏段

    Step3：对保留的trails进行空间独立成分分析，剔除与眼动相关的独立成分，并将保留的独立成分映射到数据中。

    Step4：对每个分段进行坏导剔除和插值。

    该FASTER预处理方法在steps2和3中采用典型性相关分析(CCA)进行进一步去噪。
统计分析

   对靶刺激P3b和新异刺激P3a的波幅和潜伏期的Z分数的组间差异进行分析，将不同组的被试(PRS,健康对照)、临床结果(PRS转化者, PRS保持者、PRS缓解者及健康对照)、刺激类型作为被试内因素。对比了PRS转化者和PRS非转换者之间的P300和临床结果。用Benjamini-Hochburg（FDR的一种常用方法）错误发现程序进行多重比较校正（报告校正后的P值）。Cohen’s d（是反应效应量的一个指标，效应量是指预期在群体中发生的效果或结果的量或量级。Cohen’s d测量两个高斯分布变量的均值之差。它是一个标准分数，总结了标准差数量方面的差异。由于分数是标准化的，因此也有一个表格可以解释结果，如下：小效应量：d = 0.20；中效应量：d = 0.50；大效应量：d = 0.80）报告组效应量。

    为了评估症状严重程度与P300之间的关系，将新异刺激P3a和靶刺激P3b的波幅和潜伏期Z分数与SOPS症状评分进行相关。采用Cox比例风险回归方法（生存分析的常用方法之一，该模型以生存结局和生存时间为应变量，可同时分析众多因素对生存期的影响，能分析带有截尾生存时间的资料，且不要求估计资料的生存分布类型），模拟P300、靶刺激RT与患者精神病发病时间之间的关系。在单模型中创建靶刺激和新异刺激P300 的Z分数，以评估每种刺激对预测精神病发作时间的独立贡献。其中包括所有PRS被试，并对在最后一次追访评估后没有转化为精神病的被试进行审查。

结果

样本特征

   表1中报告了788名参与者的样本特征。性别在组别和临床结果上没有显著差异。健康对照组和PRS（精神病风险综合征）组之间的年龄略有差异，但有显著性差异，并在PRS临床结果间具有可比性。788名被试，其中PRS组 (n= 552)包括236(42.8%)名女性 (平均年龄 [SD], 19.21 [4.38]岁)，健康对照组(n =236)包括111(47.0%) 名女性(平均年龄[SD] , 20.44 [4.73]岁)。

表1 PRS组和健康对照组的人口学特征及临床特征

P300波幅和潜伏期

   图1显示了PRS和健康对照组被试的ERP偏差-标准差异波、地形图和每种刺激类型的总平均波幅。听觉P300波幅Z分数组间差异显著(F1,786= 23.31;P < .001)，与健康对照组相比，PRS被试的波幅显著降低(d = 0.37)。这种关联与刺激类型无关(F1,786 =0.30;P = 58)。

图1 不同组被试的P300波幅

    与健康对照组相比，临床结果的差异波总平均ERP、地形图以及临床结果平均波幅如图2所示。临床结果的听觉P300波幅Z分数差异显著(F₃₅₃₀ = 8.12; P <.001),临床结果和刺激类型之间的交互作用显著 (F₃₅₃₀= 2.91; P =.03). 临床结果间的听觉P300在靶刺激P3b和新异刺激P3a波幅Z分数上差异显著(F₃₅₃₀ =10.53;P < .001; F₃₅₃₀ = 4.15; P = .006)。相对于PRS非转化者, PRS转化者的P3b波幅显著降低(P =.048, d = 0.26). 虽然PRS转化者和PRS保持者之间没有显著差异(P =.55, d = 0.095), 但两组的波幅都显著小于健康对照组(P <.001, d = 0.59; P < .001, d = 0.48)和PRS缓解者 (P =.004, d = 0.51; P = .005, d = 0.41).

图2 不同临床结果间的P300波幅

    与此相反，新异刺激P3a振幅Z分数在PRS转化者PRS非转化者间无显著差异(P = .98, d =0.014)。尽管PRS被试的P3a波幅小于健康对照组 (P= .01, d =0.35), PRS转化率和PRS保持者与PRS缓解者间无显著差异(P = 0.90, d =0.036, P = .81, d = 0.090)。相对于健康对照组，PRS转化者 (P =.11, d = 0.29)和PRS保持者(P = .11, d = 0.24)P3a的减小没有达到显著性水平。相对于健康对照组，PRS转化者(P = .11, d = 0.29)和PRS保持者(P =.11, d = 0.24)组中较小的P3a没有达到显著性水平。平均慢波波幅Z分数与靶刺激P3b波幅Z分数显著相关(健康对照组:r = 0.783, P <.001; PRS:r = 0.795, P < .001)。听觉P300潜伏期不因被试不同或临床结果而异。 

反应时间与症状的相关性

   靶刺激RT 的中位数无组间差异(F₁₇₈₆ =0.84;P = .36)，但在临床结果间差异显著(F₃₅₃₀= 4.00; P =.008). PRS转化者的反应时比PRS非转化者组更长(P =.005, d = 0.38),包括PRS组(P = .03, d = 0.33)、PRS缓解者(P = .005, d =0.45)和健康对照组(P =.005, d =0.41)(图3)。靶刺激P3b、新异刺激P3a振幅、潜伏期Z分数与SOPS症状之间无显著相关(均符合P > .20)。

图3 临床结果间的靶刺激反应时中位数

Cox比例风险回归模型

    靶刺激P3b波幅Z分数与ERP评估的患者精神病转化时间显著相关(总模型: χ2 = 4.77, P =.09; target P3b: Wald1 = 4.84, P = .028,ExpB = 0.69; 95% CI, 0.50- 0.96; andnovelty P3a: Wald1 = 1.59, P = .21, ExpB =1.18; 95% CI, 0.91-1.54), 这表明P3b波幅越低，转换风险越大。并且较长的靶刺激反应时中位数的Z分数与更高的精神病发病风险相关 (总模型： χ2 = 8.23, P =.004; median RT: Wald1 = 8.26, P = .004,ExpB = 1.31; 95% CI, 1.09-1.58)。P300潜伏期与转换时间无关。

图4  PRS的P300 波幅四分位数的估计生存函数及反应时

总结

   研究结果支持靶刺激P3b作为PRS（精神病风险综合征）中潜在的临床结果预后生物标记，突出了P300作为早期干预治疗目标的潜力。

原文：

Hamilton, H. K., Roach,B. J., Bachman, P. M., Belger, A.,Carrion, R. E., Duncan, E., …Mathalon, D.H. (2019). Association Between P300 Responses to Auditory OddballStimuli andClinical Outcomes in the Psychosis Risk Syndrome. JAMAPsychiatry.

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